使用生物打印和计算机建模来检查癌症扩散

由外部合作者开发的独特方法为发展预测能力奠定了基础，可以帮助临床医生和研究人员预期的传播癌症根据LLNL研究人员的说法，在个别患者中。研究人员报道，该研究描述了一种新的培训生物过程计算模型的方法，并提供了有关癌细胞在脉管系统某些地区如何转移的见解。该团队包括杜克大学的科学家，合并生物工程和计算以分析循环肿瘤细胞（CTC）行为背后的物理学和细胞对血管内皮的附着，这是对血管内部表面的细胞层。

肿瘤细胞倾向于从原发性肿瘤中逸出并穿过脉管系统，在那里它们最终附着在容器壁上，穿过内皮进入组织，并像种子一样在土壤中生长，通常在血管中的叉子中，explained LLNL biomedical engineer Monica Moya, principal investigator of the study and lead researcher on LLNL’s bioprinted vasculature device.

Moya说，尽管已经对某些地区吸引肿瘤的原因进行了研究，但对癌症转移中物理的贡献的了解却较少，因为在实验室中这些过程极难复制。通常，科学家使用动物模型，从而实时可视化并测量了循环肿瘤细胞的扩散，并且与人类生物学无关。However, LLNL’s 3D-printed vasculature device is well-suited for addressing the physics involved in cancer spreading via metastasis because researchers can control the biology, fluid dynamics and geometry of the vasculature and perform real-time measurements of actual vascular flow and how it affects circulating tumor cells.

Moya说：“计算建模绝对是一个有用的工具，但您仍然需要对其进行对抗真实的东西。”“采用这种方法，我们可以使生物学变得简单明了，以验证模型，并且我们可以在生物学和生物学中提高复杂性计算模型。物理学在生物学方面很重要，本文确实设定了如何使用这些体外模型，与模拟搭配的框架，以嘲笑生物学和物理学的贡献，并真正为缺乏的领域带来了力量。透明

为了创建体外系统，Moya和她的团队3D从人体脑内皮细胞中打印出脉管系统，使它们在流体平台中处于流动条件。After the cells completely covered the device’s channels, they aligned within the vessels and after about a week, researchers injected a breast cancer cell line into the device to see how and where the tumor cells began to metastasize (or stuck) inside the newly formed brain vasculature. After the tumor cells circulated at physiological flow rates, Claire Robertson, a Lawrence Fellow who works on developing models of early breast cancer, mapped more than 6,000 cells that adhered to the vessel walls and compared them to local biophysics. These experimental results were then compared to 3D computational模拟研究人员说，从3D地图收集的复制几何形状，以重现生物打印血管的确切几何形状，从而对附着条件进行了高度准确的流体动力学分析。

“适应这个高级生物打印领导者和LLNL研究人员William“ Rick” Hynes说：“工程促进功能性，令人振奋的人脑脉管系统非常具有挑战性，但是我们现在对该技术有很强的处理，并有可能制造各种各样的活体组织结构。”。“使用这种方法，我们能够测试，观察和测量以前不可能的生物学现象，并且我们将继续迭代这些发现，以阐明循环肿瘤细胞在体内选择其靶标。通过将我们的工程平台与计算建模配对，我们可以直接询问转移细胞的行为以及比单独实验更快地控制它们的规则。”

对于研究的计算部分，Moya和她的团队与LLNL的前劳伦斯研究员Amanda Randles合作，他现在是杜克大学生物医学工程助理教授。兰德斯（Randles）的团队使用了由兰德斯（Randles）开发的名为Harvey的算法来复制血流和癌细胞，验证了微容器上的代码，并引入了在几何形状中建模的显式癌细胞。该守则是针对Oak Ridge National Laboratory的Summit SuperCuputer开发和优化的，但模拟在LLNL和Duke完成。

Using HARVEY, researchers were able to capture flow rates that would be difficult to do by in vitro devices alone, allowing researchers to “turn off” specific parameters that wouldn’t be possible in experiments, such as the elasticity of a cell, number of cell receptors or flow profile, Randles said. With the approach, researchers determined that wall shear stress is important in determining cell adhesion to vessel walls but does not solely govern the tumor attachment process. Areas where circulating tumor cells stuck were not fully explained by blood flow patterns alone, suggesting that flow could potentially activate the endothelial cells and contribute to where circulating tumor cells adhere, researchers said.

兰德斯说，在llnl上生物的生物脉管系统对于验证计算机模型至关重要，因为它允许可以精确复制诸如几何因素之类的受控环境。

“生物学很复杂，”兰德斯说。“We’re starting to get closer to mimicking the real biology of what you’re seeing in the vasculature, but doing so in a stepwise fashion where everything is controlled, we know what the material properties are of the walls, the geometry we’ve set up and the flow that’s going through. We can start to get toward replicating what’s really happening in the body, where we have a test bed to understand how cancer cells interact and why you may see metastases occur where you do.”

Moya说，生物打印的体外设备与计算机模型的结合可以使研究人员能够将驱动转移性播种的生物学和身体贡献解脱。这种模拟可用于预测肿瘤将扩散的位置，这将使对高风险患者的有针对性筛查和针对最脆弱区域的治疗干预措施。Moya补充说，临床医生可以服用患者MRI并使用它们来模拟循环肿瘤细胞可能被卡住的位置，并且这些模型可以告诉临床医生哪些区域将注意力集中在极大地提高治疗的功效上。

莫亚说：“大多数人并没有真正考虑使用这些体外床作为发展计算部分的一种方式。”“这是两种非常强大的技术。这是我们非常适合的，因为我们可以访问超级计算机。这些组织结构不仅仅是在体外研究中荣耀，而且您实际上可以获得有用的信息，并开始承认物理学在生物学中的作用。”

Moya说，由Moya领导的LLNL团队已为后续项目提供了一项赠款，该项目将研究流动模式，血管几何形状，肿瘤细胞力学和组织力学如何影响转移性级联反应。他们正在努力开发捕获较大几何形状的细胞相互作用的方法，这将需要更高分辨率的模型并研究不同癌细胞类型的流动行为。研究人员还正在寻求资金来支持其他生物打印工作，例如由海恩斯（Hynes）领导的项目专注于开发新的技术，用于打印活着的微生物细胞，以用于各种应用，从生物制造到智能材料。

Moya希望提高生物打印脉管系统的复杂性，以进一步研究生物物理学在致命疾病进展中的作用。此外，由Hynes和Moya领导的一个单独的团队正在考虑建模生物打印脑动脉瘤中的血流，以测试手术干预措施，并继续与Duke的Randles小组合作，以模拟血管血液群形成，以响应动脉瘤治疗。

该研究发表在杂志上科学进步。