计算机模型可以在几天内筛选超过1亿个化合物，其设计目的是挑选出潜在的化合物抗生素杀死细菌使用与现有药物不同的机制。“我们希望开发一个平台，让我们能够利用人工智能的力量，迎接抗生素的新时代药物发现麻省理工学院医学工程与科学研究所(IMES)和生物工程系的医学工程与科学特米尔教授James Collins说。“我们的方法揭示了这种惊人的分子，可以说是已经发现的更强大的抗生素之一。”
在他们的新研究中，研究人员还确定了其他几个有前途的抗生素候选品种，他们计划进一步测试。他们认为，基于对化学结构的了解，该模型还可以用于设计新药，使药物能够杀死细菌。“机器学习麻省理工学院计算机科学和人工智能实验室(CSAIL)的电子工程和计算机科学的三角洲电子学教授Regina Barzilay说。
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一个新的管道
在过去的几十年里，很少有新的抗生素被开发出来，而且大多数新批准的抗生素都是现有药物略有不同的变体。目前筛选新抗生素的方法往往成本高昂，需要大量的时间投入，而且通常局限于化学多样性的狭窄光谱。“我们正面临着一场日益严重的危机抗生素耐药性这种情况是由越来越多的病原体对现有抗生素产生耐药性，以及生物技术和制药行业开发新抗生素的贫血管道造成的，”柯林斯说。
试图找到全新的化合物,他与,22教授Tommi Jaakkola,凯文•杨和学生凯尔Swanson, Wengong金,他之前已经开发出了机器学习计算机模型,可以训练分析化合物的分子结构和关联它们与特定的特征,比如杀死细菌的能力。
利用计算机预测模型进行“硅中”筛选的想法并不新鲜，但直到现在，这些模型还不够精确，不足以改变药物发现。以前，分子被表示为反映某种化学基团存在与否的载体。然而,新神经网络可以自动学习这些表示，将分子映射为连续向量，随后用于预测其性质。
在这种情况下，研究人员设计了他们的模型，以寻找使分子有效杀伤的化学特征大肠杆菌．为此，他们对该模型进行了大约2500个分子的训练，其中包括约1700种fda批准的药物和一套800种结构各异、生物活性广泛的天然产物。
训练好模型后，研究人员在布罗德研究所(Broad Institute)的药物再利用中心(Drug repurpository Hub)对其进行了测试，该中心是一个拥有约6000种化合物的图书馆。该模型挑出了一种被预测具有很强抗菌活性的分子，而且它的化学结构与现有的任何抗生素都不同。通过使用不同的机器学习模型，研究人员还表明，这种分子可能对人类细胞具有低毒性。
研究人员决定将这种分子命名为halicin，以电影《2001太空漫游》中虚构的人工智能系统命名糖尿病药物。这组科学家对从病人身上分离出来并在实验室培养皿中培养的数十种细菌进行了测试，发现它能够杀死许多对治疗有耐药性的细菌，包括艰难梭菌、鲍曼不动杆菌和结核分枝杆菌。这种药物对他们测试的所有物种都有效，除了铜绿假单胞菌，一种难以治疗的肺部病原体。
为了测试halicin在活体动物身上的有效性，研究人员用它来治疗感染鲍曼不动杆菌(a . baumannii)的老鼠，鲍曼不动杆菌感染了许多驻扎在伊拉克和阿富汗的美国士兵。他们使用的鲍曼不动杆菌菌株对所有已知的抗生素都具有耐药性，但使用含有哈利辛的软膏后，24小时内感染就完全消失了。
初步研究表明，halicin通过破坏细菌在细胞膜上保持电化学梯度的能力来杀死细菌。除了其他功能外，这种梯度对于产生ATP(细胞用来储存能量的分子)是必要的，所以如果梯度分解，细胞就会死亡。研究人员说，这种类型的杀死机制可能很难让细菌产生耐药性。“当你处理一个可能与膜成分相关的分子时，一个细胞不一定会获得一个或几个突变来改变外膜的化学成分。从进化的角度来说，像这样的突变往往要复杂得多，”Stokes说。
在这项研究中，研究人员发现大肠杆菌在30天的治疗期间没有对halicin产生任何耐药性。相比之下，细菌在1 - 3天内开始对抗生素环丙沙星产生耐药性，30天后，细菌对环丙沙星的耐药性是实验开始时的200倍左右。研究人员计划与一家制药公司或非营利组织合作，对halicin进行进一步的研究，希望将其开发用于人类。
来源:麻省理工学院
