“芯片上器官”系统阐明了肠道连接

在许多方面，我们的大脑和消化道都与之紧密相连。感觉紧张可能导致胃的身体疼痛，而肠道的饥饿信号使我们感到烦躁。最近的研究甚至表明，生活在我们肠道中的细菌会影响一些神经疾病。

很难在小鼠等动物中建模这些复杂的相互作用，因为它们的生理学与人类大不相同。为了帮助研究人员更好地了解肠道轴，麻省理工学院的研究人员开发了一个“片上器官”复制大脑，肝脏和结肠之间相互作用的系统。

使用该系统，研究人员能够建模生活在肠道中的微生物对健康的脑组织和来自患者的健康组织样本的影响帕金森氏病。他们发现，由肠道中的微生物产生并运输到大脑的短链脂肪酸可能对健康和患病的脑细胞产生非常不同的影响。

“While short-chain fatty acids are largely beneficial to human health, we observed that under certain conditions they can further exacerbate certain brain pathologies, such as protein misfolding and neuronal death, related to Parkinson’s disease,” says Martin Trapecar, an MIT postdoc and the lead author of the study.

Linda Griffith, the School of Engineering Professor of Teaching Innovation and a professor of biological engineering and mechanical engineering, and Rudolf Jaenisch, an MIT professor of biology and a member of MIT’s Whitehead Institute for Medical Research, are the senior authors of the paper, which appeared in Science Advances.

肠道连接

几年来，格里菲斯（Griffith）的实验室一直在开发微生物生理系统 - 可用于种植不同器官的工程组织模型的小型设备，并由微流体频道。格里菲斯说，在某些情况下，这些模型可以比动物模型能提供的有关人类疾病的准确信息。

在去年发表的一篇论文中，格里菲斯（Griffith）和特拉佩卡（Trapecar）使用微生物生理系统来建模肝脏与结肠之间的相互作用。在这项研究中，他们发现肠道中微生物产生的短链脂肪酸（SCFA）可能在某些条件下与溃疡性结肠炎相关的自身免疫性炎症。包括丁酸酯，丙酸和醋酸盐在内的SCFA也可能对组织产生有益的影响，包括免疫耐受性，约占我们从食物中获得的能量的10％。

在新研究中，麻省理工学院小组决定将大脑和循环免疫细胞添加到其多机器人系统中。大脑与消化道有许多相互作用，可以通过肠神经系统或免疫细胞，养分和激素的循环发生。器官。

几年前，加州理工学院的微生物学教授Sarkis Mazmanian发现了SCFAS与小鼠帕金森氏病之间的联系。他表明，SCFA是由细菌在肠道中食用未消除纤维时产生的，它加速了疾病的进展，而在无菌环境中饲养的小鼠发展较慢，可以发展出疾病。

格里菲斯（Griffith）和特拉佩卡（Trapecar）决定使用其微生物生理模型进一步探索马兹马尼亚（Mazmanian）的发现。为此，他们与怀特黑德研究所的Jaenisch实验室合作。Jaenisch先前曾开发过一种将成纤维细胞从帕金森患者转化为多能干细胞的方法，然后可以诱导将其分化为不同类型的脑细胞 - 神经元，星形胶质细胞和小胶质细胞。

帕金森氏症的80％以上的病例不能与特定的基因突变有关，但其余的确实有遗传原因。麻省理工学院研究人员用于帕金森氏症模型的细胞携带突变，该突变会导致称为α突触核蛋白的蛋白质的积累，该蛋白质会损害神经元并引起脑细胞中的炎症。Jaenisch的实验室还产生了具有这种突变的脑细胞，但在遗传上与患者相同，并且与患者相同。

格里菲斯（Griffith）和特拉佩卡（Trapecar）首先研究了与任何其他组织无连接的微生物生理系统中的这两组脑细胞，发现帕金森细胞显示出比健康的，受过矫正的细胞更大的炎症。帕金森氏菌的细胞还具有代谢脂质和胆固醇的能力损害。

相反的效果

然后，研究人员使用允许免疫细胞和养分（包括SCFA）在它们之间流动的通道将脑细胞与结肠和肝脏的组织模型联系起来。他们发现，对于健康的脑细胞，接触SCFA是有益的，并帮助它们成熟。但是，当帕金森患者衍生出的脑细胞暴露于SCFA时，有益的作用就消失了。取而代之的是，细胞经历了较高水平的蛋白质错误折叠和细胞死亡。

即使从系统中除去免疫细胞时也可以看到这些作用，这使研究人员假设该作用是通过脂质代谢的变化介导的。Trapecar说：“似乎短链脂肪酸可以通过影响脂质代谢而不是直接影响某些免疫细胞群来与神经退行性疾病联系起来。”“现在，我们的目标是尝试理解这一点。”

研究人员还计划对可能受肠道微生物组影响的其他类型的神经系统疾病进行建模。格里菲斯说，这一发现为人类组织模型可以产生动物模型无法提供的信息提供了支持。她现在正在研究该模型的新版本，其中包括连接不同组织类型的微血管，使研究人员能够研究组织之间的血流如何影响它们。

格里菲斯说：“我们应该真正地推动这些发展的发展，因为重要的是要开始将更多的人类特征带入我们的模型。”“我们已经能够开始对很难从老鼠获得的人类状况获得见解。”