大数据集有助于确定儿童疾病的原因

他们对10万多名健康人进行了研究，以确定我们基因中不耐受改变的区域。他们认为，这些“受限”区域的DNA突变可能导致严重的儿科疾病。

“我们不是关注DNA变化的地方，而是寻找DNA没有变化的部分基因，”亚伦·昆兰博士说，他是U of U Health的人类遗传学和生物医学信息学副教授，也是USTAR基因发现中心的副主任。“我们的模型在这个庞大的数据集中寻找高密度遗传变异规律的例外，以揭示缺乏变异的基因受限区域。我们相信，当这些区域发生突变时，可能是致命的，或导致疾病的极端表型。”

虽然这种方法在概念上很简单，但直到最近才有足够的人类基因组来实现它。这些新的、不变的延伸可能揭示新的致病基因，并可用于帮助查明发育障碍患者的病因。

根据昆兰的说法，以前没有与疾病相关的基因通常包含一个或多个高度约束的区域。这些区域的突变可能导致疾病。“我们确信这些基因在疾病的发展中发挥作用，但我们目前对它们的作用知之甚少，”该论文的资深作者昆兰说。“这就是令人兴奋的发现潜力所在。”

许多最受限的区域富含与发育障碍相关的基因，包括发育迟缓、癫痫和先天性心脏缺陷。这一信息使研究小组确信，该方法确实揭示了基因的受限区域。

他的团队利用从基因组聚合数据库(Genome Aggregation Database, gnomAD)获得的超过12万个基因组，绘制了这些受限区域的详细地图。该项目提供了在外显子组中检测到的大量人类基因变异目录，以及各种大规模测序项目的基因组测序数据。

这些图谱既揭示了致病变异，也揭示了构成发育障碍的新生突变。这种方法为确定研究疾病的新编码区域打开了大门。该论文的第一作者、昆兰实验室的研究生詹姆斯·豪夫里拉(James Havrilla)说:“一个基因作为一个整体可能能够容忍变异，但(受限区域的)一个关键部分的变异可能会带来严重的发展后果。”

昆兰警告说，该模型仅能发现极端的表型，如导致智力残疾的发育障碍、癫痫症、面部畸形和心脏发育问题。该模型不足以确定常见疾病(如糖尿病或冠状动脉疾病)的基因区域。此外，这项研究主要是基于具有欧洲血统的个人。昆兰说:“我们绘制的地图将为该社区提供一种资源，以研究迄今为止与疾病无关的基因。”“这种方法的美妙和强大之处在于，随着我们从越来越多的人类基因组中获得更多的数据，我们可以继续提高这张地图的分辨率，以确定研究疾病的区域。”