抗体是不是我们的免疫细胞不仅产生来对抗病毒等病原体在体内。几十年来,药物也一直在使用由生物技术作为药物。这是因为根据锁与钥匙的原理,抗体特别擅长与分子结构结合。它们的用途从肿瘤学到自身免疫性疾病和神经退行性疾病的治疗。
然而,开发这种抗体药物绝非易事。最基本的要求是抗体能以最佳的方式与目标分子结合。与此同时,一种抗体药物必须满足许多额外的标准。例如,它不应该在体内引发免疫反应,它应该是高效的生产使用生物技术,它应该在很长一段时间内保持稳定。
一旦科学家们发现了一种能与所期望的分子目标结构结合的抗体,开发过程还远远没有结束。相反,这标志着一个阶段的开始,在这个阶段,研究人员试图利用生物工程来改善抗体的特性。巴塞尔苏黎世联邦理工学院生物系统科学与工程系的教授Sai Reddy领导的科学家们现在开发了一种机器学习方法,支持这一优化阶段,帮助开发更有效的抗体药物。
机器人管理不了几千人
当研究人员以治疗形式优化整个抗体分子时(即,不仅仅是抗体的一个片段),它通常从一个能合理结合到预期目标结构的抗体先导物开始。然后研究人员随机突变携带抗体蓝图的基因,以便在实验室中产生数千个相关的候选抗体。下一步是在它们之间搜索,以找到与目标结构绑定得最好的那些。“通过自动化过程,你可以在实验室测试几千种治疗候选药物。但除此之外,再做筛查实在是不可行。”雷迪说。通常情况下,这种筛选中最好的十几种抗体会进入下一个步骤,并测试它们是否符合其他标准。“最终,这种方法可以让你从几千个抗体中识别出最好的抗体,”他说。
候选池通过机器学习增加
雷迪和他的同事现在正在使用机器学习将最初要测试的抗体增加到几百万。雷迪说:“可供选择的候选药物越多,找到真正符合药物开发所有标准的药物的机会就越大。”
ETH的研究人员使用罗氏公司的抗癌抗体药物赫赛汀为他们的新方法提供了概念证明,赫赛汀已经上市20年了。Reddy解释说:“但我们并不是要为如何改进它提出建议——你不能只是追溯改变已批准的药物。”“我们选择这种抗体的原因是,它在科学界广为人知,而且它的结构发表在开放获取的数据库中。”
提高抗体的发现
从计算机上优化的候选序列列表中,科学家们选择了55个序列用于在实验室中产生抗体并描述其特性。随后的实验表明,其中一些比赫赛汀本身更能与靶蛋白结合,而且比赫赛汀更容易生产,更稳定。雷迪说:“有一种新变异甚至可能比赫赛汀在体内的耐受性更好。”“众所周知,赫赛汀会引发较弱的免疫反应,但在这种情况下这通常不是问题。”然而,这是许多其他抗体的问题,是必要的预防药物开发。
ETH的科学家们现在正在应用他们的人工智能方法来优化正在临床开发的抗体药物。为此,他们最近成立了ETH的子公司deepCDR Biologics,该公司与早期和成熟的生物技术和制药公司合作开发抗体药物。
来源:苏黎世联邦理工学院